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2024 年 11 月 24 日

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組織工程與中樞神經系統損傷之修復

中樞神經系統損傷後的神經再生一直是神經醫學研究的一個重要課題。長久以來，中樞神經損傷後無法再生的難題，雖歷經許多神經科學家不斷地研究，仍無法突破此一瓶頸。因此，一旦病患在遭遇腦損傷、中風、脊髓損傷等中樞神經傷害後，幾乎無法復原而造成終身的殘障，例如半身不遂、下肢或四肢癱瘓等；對病人本身、其家庭、甚至社會都造成很大的損失。

近來研究發現，中樞神經受傷後會啟動一連串細胞性與分子性的修復機轉，以重建局部組織或受傷的軸突。包括：星形膠細胞（astrocytes）的活化、室管膜細胞（ependymal cells）的分化、間葉組織與上皮細胞的交互作用（mesenchyme-epithelium interactions）、細胞外基質分子（extracellular molecules）的大量表現，以及為重新形成髓鞘而引發寡樹突細胞（oligodendrocytes）的再活化作用與許旺細胞（Schwann cells）的移動作用（migration）。受傷後引起發炎反應的初期亦可見局部血管的修復。受傷後，小神經膠細胞（microglia）與巨噬細胞（macrophages）的產生對組織修復、神經再生、神經纖維的長出（neuritic outgrowth）都扮演著重要的角色。而軸突末梢的再生、受傷誘發完整軸突的神經蔓生（sprouting of intact axons）則與功能重建有關。受傷的神經常表現許多與軸突長出或形成細胞骨架相關的蛋白。一些只有在發育中的中樞神經系統才會表現的蛋白，例如與軸突引導（axonal guidance）或神經間相互連結的蛋白，在受傷後也大量表現。上述種種受傷後再活化的細胞會分泌與細胞存活、生長點引導、軸突長出及歸類、神經相互聯結的細胞激活素（cytokines）與神經生長因子等各種影響神經再生之蛋白。

以脊髓損傷而言，損傷的嚴重度或造成身體機能的殘障程度，除了和受傷的位置有關，也和受傷的完全性有關係。神經傷害若屬完全性損傷，則患者大部份一直都維持完全損傷的狀態，日後幾乎毫無恢復的可能；若為不完全性損傷，則一般癒後情況較好，病患恢復的機會較大，日後的活動功能也較好。當脊髓損傷時，首先被觀察到的是實質上組織的被破壞，接著因局部血流的供應不足，而導致組織的壞死與喪失。臨床上處理脊髓損傷的病患，多依照美國FDA在1990年通過的緊急脊髓損傷處置方法，也就是在受傷的三到八小時之內，靜脈注射高劑量的醣皮質固醇--methylprednisolone，一方面減輕局部的發炎反應，另一方面減少自由基（free radicals）的產生。

因脊髓損傷而造成神經的傷害，可分為二種機轉：一是直接傷害，這是當碎裂的骨塊或椎間盤擠入椎管當中直接壓迫脊髓而造成的傷害；另外一種是間接的機轉，這是當脊椎因受傷而造成結構失穩時，它不再能有效的保護脊髓，當病患身體活動或被搬動而帶動脊椎時，位在椎管中的脊髓就可能承受過度的拉扯與擠壓而受到傷害。因此，在施予高劑量methylprednisolone之後，緊接著就是脊髓減壓手術及脊椎穩定處理，此為臨床上處理脊髓損傷的第二個步驟，其目的在於減輕損傷組織的壞死與喪失。在進行脊髓損傷的外科手術時，除了要移除壓迫神經的骨塊或椎間盤之外，還要做好融合固定術以改善結構失穩的現象。

脊椎失穩的存在與否一直都是病患在診斷治療過程中最重要的一件事，如果發生脊椎失穩而病患又沒有得到該有的保護，常導致二度傷害而造成損傷，或使既有的傷害變得更加嚴重。一旦診斷有脊椎失穩存在時，則必須採取手術的方式來提供脊椎足夠的穩定度，有所謂前方脊椎手術、後方脊椎手術、椎體切除術、椎板成形術、椎體間融合手術、後側方融合術等不一而足。而近代脊椎手術的特色是廣泛使用各式的金屬內固定器，這些器材的使用可以讓病患的脊椎得到立即的穩定度，讓手術的療效提高，手術後的照顧變得輕鬆簡單。

手術後醫師會根據脊椎和內定器整體的強度決定要採取那一種保護措施，一般而言，軟頸圈或普通背架應已敷所需，但也有需要使用到更強的外固定器，甚至要求病人仍須臥床不得起身的情況。大部份的情形都需要三個月的保護，這段時間乃用來讓骨折初步癒合，補骨略見融合，使脊椎重獲足夠穩定度，才能重新擔起保護脊髓的任務。

而實質脊髓的損傷就如同其他組織的損傷一般，會有自動再生修復的能力。當神經的軸突一旦被截斷，在截斷處的軸突會再長出新的軸突，往遠端截斷處生長。但再生的神經常受到截斷處疤痕組織的阻礙而停止生長，以致無法達成功能性的恢復。目前已知可幫助神經修復的方法有下列方式：（1）利用促進神經生長的刺激因子，讓斷裂的神經纖維路徑（nerve fiber tract）重新長回並接合；（2）利用支架（scaffold）稼接斷裂神經的二端，減少疤痕組織的入侵，或是移除阻止神經再生的抑制性分子。藉由去除自然再生之阻礙，讓神經再生並接合；（3）修復軸突外圍因脊髓損傷而受傷之髓鞘，並重建受傷處的神經傳導；（4）促進受傷處上下的完整神經纖維代償性的生長（compensatory growth），加強中樞神經的塑性。

神經纖維路徑的再生

許多報告已證實神經生長因子對中樞神經損傷後，細胞存活及促進神經軸突生長的效能。神經滋養因子通常不會單獨使用，而是與具有生長促進功能的細胞或基質同時使用。因為只有在適合神經生長的環境中（例如：許旺細胞的存在下），神經滋養因子才能發揮其最大功效。生長因子的應用包括局部直接注射、生長因子混合於生物膠內使之緩慢釋出、放入神經組織工程改質而能不斷分泌生長因子的細胞，使局部脊髓損傷處能有長久的生長因子分泌。

對脊髓修補有效的神經生長激素包括膠細胞衍生之神經滋養因子（Glial cell-line derived neruotrophic factor；GDNF）、神經滋養因子3（neurotrophin-3；NT-3）、血小板衍生之生長因子（platelet-derived growth factor；PDGF）、腦衍生之神經滋養因子（Brain-derived neurotrophic factor；BDNF）及神經生長因子（Nerve growth factor；NGF）等等。脊髓中不同區域神經徑（Nerve tracts）的軸突，其所需要的神經滋養因子也不同。

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